对于治疗阿尔茨海默氏病的有前途的途径，“瞄准这里”。这就是美国国家标准技术研究院(NIST)的研究人员建议合作者寻找通过与正常存在的酶连接来提高大脑清除胆固醇能力的分子，这与提高记忆力和动物研究的其他益处有关。

　　NIST科学家确定的目标是，一种已获批准的抗HIV药物依非韦伦(efavirenz)与已经负责人脑中约80%胆固醇消除的酶结合。该分子路线图通过一种称为氢-氘交换(HDX)的尖端原子替代技术获得，显示了少量药物可如何将称为CYP46A1的酶踢向更高的档位。

　　有了这些信息，由凯斯西储大学的Irina Pikuleva领导的团队现在掌握了这种药物的作用机理的完整故事，这是他们提议启动依非韦伦治疗阿尔茨海默氏症的临床试验的关键证据。暴露胆固醇清除连接的动态的分析侦探被报道在最近一期的“生物化学杂志”上发表。

　　NIST HDX数据的分析和后续实验有助于解释为什么在小鼠研究中小剂量依非韦伦增加了CYP46A1的胆固醇清除能力，而大剂量却具有抑制作用。

　　说明：低剂量时，依非韦伦与酶的一个位点结合，从而促进胆固醇在酶的另一个位置上的分解，这种增加是由药物引发的形状改变引起的。然而，在更高剂量下，药物分子开始与胆固醇竞争胆固醇通常结合的相同位点。

　　皮库莱瓦说，依非韦伦的变形作用“是生物学基本原理的经典例子，结构决定功能。” 而且效果可能是巨大的。

　　在小鼠研究中，酶与药物的连接使胆固醇分解和从大脑清除的胆固醇增加了40%。皮库列娃说，在人体中，这种促进作用可能会大大提高，因为这种酶在人脑中的作用比在小鼠中更大。

　　过去15年的研究说服Pikuleva的研究小组奉行阿尔茨海默氏症的治疗策略，重点在于提高CYP46A1的胆固醇清除能力，CYP46A1是一大类含铁酶的一部分，该酶会强烈影响人体处理药物的能力。

　　其他科学家在阿尔茨海默氏病小鼠模型中使用基因操作的研究表明，提高CYP46A1的活性可减少斑块或称为β淀粉样蛋白的蛋白块的形成。这些研究还报告了记忆和学习方面的改善。而且，即使在无斑块的正常小鼠中，胆固醇清除量的增加也会导致记忆力的改善。相反，小鼠研究还发现抑制CYP46A1会导致学习不足。

　　Case Western团队专注于依非韦伦，作为“重新利用”已批准药物策略的一部分，着手发现该药物如何刺激酶的活性。计算模拟和建模表明，依非韦伦分子可能结合在酶上的30多个位置。为了了解各种选择，皮库莱瓦求助于生物科学与生物技术研究所的 Kyle Anderson及其同事是NIST与马里兰大学之间的合作伙伴关系。

　　在HDX分析中，蛋白质被浸入“重水”中，其中在原子核中包含单个质子的正常氢被氘取代，氘是一种稀有氢，其原子核同时具有质子和中子。蛋白质和重水交换氢和氘。随着蛋白质将氢换成较重的氘，其质量增加。

　　该过程涉及一系列步骤，包括淬灭(或锁定蛋白质中的氘)，然后将蛋白质分解为带电片段以进行分析。使用称为质谱仪的设备，研究人员可以测量这些碎片的质量，以确定这些蛋白质碎片将氢交换为氘的速度有多快。大量暴露于水的蛋白质片段的交换速率很快，但是来自埋在蛋白质内部的位点或被与蛋白质结合的分子覆盖的片段的交换速率较慢。

　　“ HDX质谱仪打开了一个窗口，使您可以查看蛋白质在生理相关条件下的行为，” Anderson解释说。“它为拼图提供了碎片，您可以组装拼图以显示其三维形状如何随时间变化。”

　　NIST团队使用HDX在四个不同状态下比较和对比CYP46A1：单独，仅胆固醇，仅依非韦伦，以及胆固醇和依非韦伦。随后对所得实验数据的分析(安德森一式三份地执行以确保准确性的计算密集型过程)不仅揭示了药物附着在酶上的位置，还揭示了胆固醇结合位点如何响应。CYP46A1的结构变化使胆固醇分子比没有药物时更紧密地结合胆固醇分子。

　　通过使用另一种方法进行的研究，Pikuleva的研究小组进一步证实了HDX确定的依非韦伦结合位点。她说，有力的证据表明，依非韦伦的剂量比治疗HIV的处方剂量低一百倍，可能是刺激大脑胆固醇代谢并减缓或预防阿尔茨海默氏病的有效疗法。

　　皮库莱娃(Pikuleva)和他的同事们现在正在寻求为人类进行临床试验的资金，以研究小剂量依非韦伦的疗效。